Mit Sylvester Stallone, Julie Benz, Matthew Marsden und anderen. John Rambo (Silvester Stallone) führt ein zurückgezogenes Leben im Norden Thailands. An der Grenze des Landes zu Burma wütet allerdings schon seit sechzig Jahren der weltweit längste Bürgerkrieg: der Burmesen-Karen-Konflikt. Rambo, der in den Bergen lebt und seinen Lebensunterhalt mit dem Verkauf selbst gefangener, giftiger Schlangen verdient, hat das Kämpfen jedoch schon lange aufgegeben. All dies soll sich aber ändern, als eine Gruppe von Missionaren auftaucht und den »Amerikanischen Fluss-Führer« Rambo bitten, sie den Fluss hinauf zu einem Flüchtlingslager zu führen, da Tretminen die Reise dorthin zu gefährlich macht.